指南易览：激素耐药型肾病综合征的治疗
激素耐药型肾病综合征（SRNS）是可进展至终末期肾病的儿童常见的肾脏疾病之一，由于其表现糖皮质激素耐药，治疗棘手，并发症多发，是威胁儿童的生命健康的重要疾病之一。
中华医学会儿科学分会肾脏学组对2010年《儿童常见肾脏疾病诊治循证指南（试行）（三）：激素耐药型肾病综合征诊治指南》进行修订，形成《激素耐药型肾病综合征诊治循证指南（2016)》。
以下为该指南中关于SRNS的治疗部分内容。
SRNS的治疗相对棘手，需要结合患儿临床表现及并发症、肾脏病理改变、药物治疗反应、药物毒副作用、患儿个体差异以及经济状况等多方面因素选择免疫抑制剂，严格掌握适应证，避免过度用药以及因药物治疗带来的不良反应。
治疗原则上首先进行激素序贯疗法，即以泼尼松足量治疗>4周尿蛋白仍阳性时，可考虑以大剂量甲泼尼龙[15~ 30 mg/(kg•d)]冲击治疗，每天1次，连用3 d为1疗程，建议最大剂量不超过1.0 g，冲击治疗结束后继续使用泼尼松2 mg/(kg•d) 11 d（大剂量甲泼尼龙冲击+足量口服共2周），如果尿蛋白转阴，参照激素敏感型肾病综合征（SSNS）指南进行泼尼松减量；如尿蛋白仍阳性，建议行肾活检，再根据不同病理类型选择免疫抑制剂，同时泼尼松隔日晨顿服2 mg/kg（泼尼松最大剂量不超60 mg），随后每2~ 4周减5~ 10 mg，再以一个较小剂量长期隔日顿服维持，少数可停用[C/Ⅱa]。
根据不同病理类型的治疗方案
不同病理类型SRNS的免疫抑制剂选择：在需要联合免疫抑制剂治疗时，应考虑不同的药物作用机制，采用多药联合理念，力求增加疗效和避免严重不良反应。推荐方案如下。
1微小病变(MCD)儿童MCD绝大部分为SSNS，少部分表现耐药，预后较SSNS差，数年后部分也可进展至终末期肾病。目前认为病理类型为MCD的SRNS患儿可首选钙调神经磷酸酶抑制剂(CNIs)如他克莫司或环孢素A进行初始治疗[C/Ⅰ] 。
目前推荐可选择的药物治疗方法：
（1）他克莫司：他克莫司是较环孢素A更为安全、其作用前者比后者理论上强10~100倍，是有效的免疫抑制剂，他克莫司治疗SRNS(MCD)的缓解率达84%~95%[C/I]。
（2）环孢素A：环孢素A已被广泛应用于SRNS患儿的治疗，临床上不能耐受他克莫司治疗或者其他原因者，可选用环孢素A，其缓解率也低于他克莫司[B/Ⅰ]，但优于环磷酰胺等其他的免疫制剂。由于其肾毒性的不良反应（肾小管间质纤维化、高血压等）达17%，以及多毛、牙龈增生等，限制了其广泛应用。
（3）环磷酰胺：观察静脉环磷酰胺冲击的完全缓解率可达82. 4%(B/Ⅰ)；口服环磷酰胺8~12周的缓解率70%(C/Ⅱa)，结果表明静脉环磷酰胺冲击治疗较口服环磷酰胺效果更佳。
2局灶节段性肾小球硬化(FSGS)目前认为病理类型为FSGS的SRNS患儿可采用钙调神经磷酸酶抑制剂(CNIs)如他克莫司或环孢素A进行初始治疗[C/Ⅰ] 。
目前推荐可选择的药物治疗方法：
（1）他克莫司：他克莫司是较环孢素更为安全、有效的免疫抑制剂，有Meta分析结果显示，他克莫司是安全有效的治疗SRNS（FSGS）的药物，总体缓解率77%，仍有肾毒性的不良反应[A/Ⅰ]。
（2）环孢素A：环孢素A应用于SRNS患儿的治疗，临床上可用于不能耐受他克莫司治疗者[B/Ⅰ]，其肾毒性的不良反应同前。
（3）激素联合环磷酰胺治疗：大剂量甲泼尼龙冲击1~3疗程后，序贯泼尼松口服联合环磷酰胺静脉治疗（疗程6个月~1年），17%的患儿获完全缓解[C/Ⅱb]；ISKDC(international study of kidney disease in children)的研究不推荐口服环磷酰胺用于SRNS-FSGS的治疗[B/Ⅲ]。
（4）利妥昔单抗(Rituximab)：利妥昔单抗是一种针对CD20阳性的前B细胞的单克隆抗体，有研究显示表现为SRNS的FSGS部分对利妥昔治疗有效[C/Ⅰ],但其缓解率要次于激素敏感及激素依赖组。目前还需要大样本多中心的研究来观察其确切的疗效。
（5）其他：尚有以长春新碱冲击、吗替麦考酚酯(MMF)口服等治疗的报道，有一定的临床疗效，但目前尚无较好的临床证据，有待大样本多中心对照观察其确切疗效。
3系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)目前国内外尚缺乏有效的治疗方案，可参考选用激素联合静脉环磷酰胺冲击[B/Ⅱb]、环孢素A[C/Ⅱb]、他克莫司[C/Ⅱb]等治疗。
4膜增生性肾小球肾炎(MPGN)本型可进展为终末期肾病，随访6~11年中有50%的患者进入终末期肾病，20年则90%的患儿进入终末期肾病。可选用大剂量甲泼尼龙冲击序贯泼尼松和环磷酰胺冲击[C/Ⅱa]，也可以考虑选用其他免疫抑制剂如环孢素A[C/Ⅱb]，或他克莫司[C/Ⅱb]，或MMF[C/Ⅱb]，前述几种药物的选择是小样本且专家观点，有待于多中心研究。
5膜性肾病(MN)儿童原发性MN很少，少量患儿可部分或完全自发缓解，随访10年后20%~30%的患儿可发展至肾功能衰竭。成人MN治疗建议首选ACEI和(或)ARB类药物，若大量蛋白尿、肾功能不断恶化或经上述治疗无明显好转，可选用环孢素A和低剂量泼尼松治疗，至少6个月[C/Ⅱa]，或咪唑立宾[A/Ⅱa]或他克莫司[C/Ⅱb]。尚缺乏治疗儿童MN的经验。
6多药联合治疗对于经上述治疗无效的患儿，经评估除外遗传性SRNS、感染、血栓形成等并发症，可采用多药联合治疗。
在缺乏肾脏病理检查的情况下的治疗
2010年前国内外学者将环磷酰胺作为SRNS的首选治疗药物，Meta分析结果表明大剂量环磷酰胺（500~750 mg/m2）与泼尼松[1 mg/(kg•d)]联合治疗效果最好(B/Ⅰ)。本指南推荐采用小剂量泼尼松与CNIs联合作为SRNS的首选治疗药物，疗程至少6个月，如无效则停止使用；另外可选择大剂量环磷酰胺冲击治疗。
重视辅助治疗
ACEI和(或)ARB仍是重要的辅助治疗药物，不仅可以控制高血压，而且可以降低蛋白尿和维持或延缓肾功能进展；用于肾功能正常或者肾小球滤过率在慢性肾脏病临床分期Ⅰ~Ⅲ期的患儿。
治疗SRNS同时要注意并发症的处理。注意改善高凝状态，防止深静脉血栓形成，可预防性使用抗凝药物如普通肝素或低分子肝素；有高胆固醇血症存在可考虑使用降脂药物如他汀类药物；有肾小管与间质病变的患儿可加用冬虫夏草制剂，其作用能改善肾功能，减轻毒性物质对肾脏的损害，同时可以降低血液中的胆固醇和甘油三酯，减轻动脉粥样硬化；伴有肾功能不全可应用大黄制剂。
常用药物使用方法
剂量为15~ 30 mg/(kg•次)(最大量≤1.0 g)，置于5%葡萄糖注射液100 ml中静脉滴注，维持1~ 2 h，连用3 d为1个疗程，间隔1周可重复使用，一般应用1~ 3个疗程[C/Ⅱa] 。冲击后继续口服泼尼松。
注意事项：短时间内静脉注射大剂量甲泼尼龙（10 min内给予大于500 mg）,会引起心律失常与心脏停搏等，建议在使用过程中进行心电监护，使用时间至少30 min以上，每天最大剂量不超过1.0 g。
下列情况慎用甲泼尼龙治疗：（1）伴活动性感染；（2）高血压及高眼压；（3）有胃肠道溃疡或活动性出血者。
2他克莫司剂量为0.05~ 0.15 mg/(kg•d)，每12小时1次，空腹，于服药后1周查他克莫司血药浓度，维持谷浓度在5~ 10 µg/L，诱导期6个月，治疗6个月如未获得完全缓解则可停药，如获得部分缓解可继续使用CNIs药物至12个月；蛋白尿缓解后渐减量，每3个月减25%，低剂量维持12~24个月[C/Ⅰ]。
改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）肾小球肾炎指南建议他克莫司联合小剂量激素，疗效高于单独使用他克莫司。
使用方法：
（1）诱导缓解阶段：初始剂量4~ 6 mg/(kg•d)，每12小时1次，空腹，于服药后1周查环孢素A血药浓度，维持谷浓度100~200 µg/L，如<100 µg/L时，可增加环孢素A剂量1 mg/(kg•d)；如>200 µg/L时则减少环孢素A剂量0. 5~ 1 mg/(kg•d)。诱导期6个月，治疗6个月如未获得部分或完全缓解则可停药，如获得部分缓解可继续使用CNIs药物至12个月，治疗6个月如未获得完全缓解则可停药，如获得部分缓解可继续使用CNIs药物至12个月，蛋白尿缓解后渐减量。
（2）巩固维持阶段：环孢素A应缓慢减量，每月减少0.5 mg/kg或每3个月减25%，减至1 mg/(kg•d)时维持，总疗程1~ 2年[C/Ⅱb]，KDIGO肾小球肾炎指南建议环孢素A联合小剂量激素，疗效高于单独使用环孢素A。
注意事项：因CNIs如他克莫司或环孢素A可致肾小管间质的损伤，用药期间需监测药物浓度；同时建议每3个月监测肾功能(包括肾小管功能)1次，如果血肌酐较基础值增高>30%(即便这种增加在正常范围内)或伴有肾小管功能异常时，应将CNIs剂量减少25%~ 50%或停药；当肾功能迅速下降、血肌酐增加与尿蛋白减少相分离、接受CNIs治疗2年以上时应考虑肾活检以及时发现肾毒性的组织学依据。
4环磷酰胺环磷酰胺作为细胞毒药物，有助于延长缓解期及减少复发，可改善激素耐药者对激素的效应。环磷酰胺定向作用于免疫细胞，抑制细胞分化、增殖，大剂量环磷酰胺能抑制Ts细胞(CD8)且作用持久。有条件时可在使用环磷酰胺前检查细胞亚群如CD4与CD8, CD8增高者选择大剂量环磷酰胺将会获得更理想的治疗效果。
（1）大剂量环磷酰胺静脉冲击疗法有两种：第1种：环磷酰胺剂量8~ 12 mg/(kg•d),置于生理盐水100 ml静脉滴注，维持1~2 h，连用2 d，每2周重复1次。第2种：环磷酰胺剂量500~750 mg/(m2•次)，置于生理盐水100 ml中缓慢静脉滴注，维持1~2 h，每月1次，以上两种疗法达到累积量停药，用药期间需水化碱化治疗（用1/4~1/5张力液30~50 ml/kg，液体量控制在1 000 ml/m2，以维持足够尿量，防止出血性膀胱炎），应注意多饮水。
（2）口服环磷酰胺：剂量2~3 mg/(kg•d)，分次口服，疗程8~12周，总体疗效较差[C/Ⅱa]。
注意事项：应用本药注意近期不良反应(如胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损害、出血性膀胱炎等)，并严格掌握总累积量(累积量168 mg/kg)，以防止远期对性腺的损伤。
5MMF剂量为20~30 mg/(kg•d)，分两次口服，诱导期4~6个月，建议诱导剂量后每3~6个月减少10 mg/(kg•d)维持治疗，总疗程12~24个月。连续使用MMF4个月无效者可列为MMF耐药[C/Ⅱb]。
注意事项：MMF不良反应主要有胃肠道反应和感染；少数患儿出现潜在的血液系统骨髓抑制（如：贫血、白细胞减少）；肝脏损害等。
6雷公藤中成药制剂由于其对儿童性腺的抑制等不良反应，2012年10月18日国家食品药品监督管理局要求修订雷公藤中成药制剂说明书，禁忌证包括儿童、育龄期有孕育要求者、孕妇和哺乳期妇女禁用。本指南儿童SRNS不再推荐使用。
以上内容摘自：中华医学会儿科学分会肾脏学组. 激素耐药型肾病综合征诊治循证指南（2016) [J]. 中华儿科杂志,2017,55( 11 ): 805-809.
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